Liečba Cystickej Fibrózy

Liečba CF je celoživotná a musí sa prevádzať každý deň.

Základnými piliermi liečby CF sú:

1. pankreatické enzýmy + nutričná liečba
2. respiračná fyzioterapia + mukolytická liečba + kondičné cvičenia
3. antibiotická liečba

K tomu, aby sa to podarilo, je potrebná spolupráca tímu odborníkov z rôznych oblastí zdravotníckych a sociálnych služieb, a rodiny, ktorá je hlavným realizátorom každodennej liečby a starostlivosti a je nutné ju správne a pravidelne edukovať.

Základnými členmi CF tímu sú: lekár – pneumológ, CF sestra – koordinátorka celej starostlivosti, fyzioterapeut, nutričný terapeut, sociálny pracovník a psychológ.

Ďalší odborníci, ktorí sú pri starostlivosti a liečbe CF pacienta nevyhnutní a musia mať znalosť o cystickej fibróze sú: gastroenterológ, hepatológ, diabetológ, rádiológ, ORL, imunoalergológ, farmakológ, genetik, kardiológ, gynekológ – pôrodník, urológ, osteológ, reumatológ, ARO lekár, transplantačné centrum.

Veľkým medzníkom v poznaní cystickej fibrózy bolo objavenie génu pre tzv. CFTR proteín (cystic fibrosis transmembrane regulator protein) v roku 1989, čo umožnilo nové výskumy a dávalo veľkú nádej na vyliečenie. Vďaka tomuto objavu sa už od roku 2012 pacienti v USA a Európe úspešne liečia liečivami ovplyvňujúcimi CFTR bielkovinu.

CFTR proteín tvorí tzv. chloridový kanál (ENaC) na membráne buniek. Je zodpovedný za transport chloridových iónov cez membránu epiteliálnych buniek v dýchacích cestách, pankrease, obličkách a u mužov aj v pohlavných orgánoch. CFTR proteín má tiež doplňujúce úlohy, ako je ovplyvnenie pH dýchacích ciest alebo inhibícia epiteliálneho sodíkového kanála, ktorý je dôležitý pre sekréciu a hydratáciu mucínu. Kým doterajšia terapia ovplyvňuje základnú symptomatológiu ochorenia a rozvoj komplikácií, objav CFTR génu nám umožnil zasiahnuť priamo do príčiny ochorenia.

Aj preto boli vyvinuté ďalšie lieky, ktoré síce účinkujú na rovnakom princípe (ovplyvňujú CFTR bielkovinu), ale ich molekuly sú čiastočne chemicky odlišné. Tieto lieky boli pomenované podľa mechanizmu ich účinku ako CFTR modulátory.

Nové mechanizmy účinku: CFTR modulátory – potenciátory a korektory

2012

Prielomom v liečbe CF bol rok 2012, keď prišiel na trh prvý liek ovplyvňujúci funkciu CFTR proteínu, tzv. potenciátor CFTR proteínu – ivacaftor – KALYDECO. Svojím pôsobením potenciuje, zosilňuje funkciu CFTR proteínu a zvyšuje pravdepodobnosť otvorenia – obnovenia funkcie chloridového kanála. Práve táto liečebná možnosť je vhodná pre pacientov so zníženou funkciou CFTR proteínu, resp. s oslabenou schopnosťou CFTR proteínu zabezpečiť otvorenie chloridového kanála.

Treba zdôrazniť, že podávanie potenciátora má význam iba u pacientov, ktorí CFTR proteín, resp. chloridový kanál na membráne bunky majú, avšak je nefunkčný. Dlhodobé výsledky (3 roky) podávania potenciátorov tiež ukázali, že potenciácia funkcie chloridových kanálov je síce výrazná, ale nie je absolútna. Vedú teda k výraznému zastabilizovaniu ochorenia, avšak naďalej dochádza k miernemu poklesu pľúcnych funkcií.

KALYDECO, ktorý nielenže zmierňuje príznaky, ale ovplyvňuje CFTR bielkovinu, teda príčinu ochorenia. Tento liek sa ukázal z pohľadu rozvoja CF (pľúcne funkcie, BMI, chloridové testy) ako vysoko účinný. U pacientov sa rýchlo zlepšuje funkcia pľúc, zvyšuje nízka telesná hmotnosť, až sa takmer zastaví progresia ochorenia. Najväčším problémom ivakaftoru je však jeho obmedzené použitie – je vhodný iba pre malú časť pacientov, ktorí majú zriedkavé mutácie CFTR génu – na Slovensku je ich 10.

Na potenciátor nadviazali ďalšie liečivá ovplyvňujúce CFTR proteín, tzv. CFTR korektory. Ich predstaviteľmi sú lumakaftor, resp. tezakaftor. Sú vhodné pre pacientov, ktorým sa CFTR proteín netvorí, resp. tvorí sa nedokonalo. Svojím pôsobením korigujú syntézu CFTR proteínu. Dokážu tak zabezpečiť syntézu rovnocenného CFTR proteínu a jeho transport na membránu. Avšak, ako ukázali výsledky štúdií, pre funkčnosť CFTR proteínu – schopnosť otvárať sa a transportovať chloridové ióny na membráne je potrebná kombinácia s potenciátorom.

2015

Prvú kombináciu potenciátora s korektorom: lumakaftor a ivakaftor – ORKAMBI, schválila EMA v roku 2015.

Lumakaftor a ivakaftor sa používa na liečbu cystickej fibrózy od dvoch rokov. Je indikovaný u pacientov, ktorí sú homozygoti s mutáciou F508del, čiže pacient musí mať kópie génu od obidvoch rodičov, t. j. má túto mutáciu v obidvoch génoch pre CFTR. Liek sa užíva v závislosti od veku a hmotnosti spolu s vysokotukovou potravou každých 12 hodín.

Aké klinické dôkazy v súčasnosti máme?

Účinok lieku bol testovaný v randomizovaných placebo kontrolovaných štúdiách u 1 312 pacientov: 204 vo veku od 6 – 11 rokov a 1 108 vo veku 12 a viac rokov. Hlavným výsledkom u pacientov vo veku 12 a viac rokov bol FEV1 – odpovedajúci funkčnosti pľúc. V prvej štúdii došlo v priebehu 24 týždňov k zlepšeniu FEV 1 o 2,41 % a v druhej štúdii to bolo o 2,65 %. Zároveň liečení pacienti mali v porovnaní s placebom o viac ako jednu tretinu (39 %) znížený počet exacerbácií. U detských pacientov vo veku 6 – 11 rokov bol hlavným výsledkom pokles klírens pľúc (LCI2.5), ktorý odpovedá zlepšeniu pľúcnej ventilácie. Po 24 týždňoch liečby (LCI2.5) signifikantne klesla schopnosť pľúcnej ventilácie.

Ďalšia štúdia, ktorá sa venovala detským pacientom (60 detí vo veku 2 – 5 rokov) zaznamenala zlepšenie aktivity CFTR proteínu, sledované ako pokles koncentrácie chloridových iónov v pote v priebehu 24 hodín. Ukončenie liečby prinieslo opäť postupné zvyšovanie koncentrácie chloridových iónov. Zlepšil sa tiež rast a prospievanie liečených detí

Bezpečnosť ivacaftoru/lumacaftoru:

Najčastejšie vedľajšie účinky pacientov liečených kombináciou ivacaftor/lumacaftor sú dyspnoe, hnačky a nevoľnosť. Závažné nežiaduce účinky sú poruchy pečeňových funkcií, ako napr. zvýšenie pečeňových enzýmov, cholestatická hepatitída a pečeňová encefalopatia.

 2018

Vývoj pokračuje

Stále existujúce skupiny pacientov, pre ktorých liečba nie je vhodná, ako aj zlepšovanie bezpečnostného profilu, motivovali vedcov v hľadaní ďalších korektorov a takým bol práve tezacaftor. Prínosom tezacaftoru je lepší bezpečnostný profil oproti ivacaftoru/lumacaftoru, ale aj rozšírenie liečebných možností pre pacientov, ktorí neboli homozygotmi F508del a doposiaľ pre nich liek neexistoval. V roku 2018 EMA schválila túto dvojkombináciu tezakaftor/ivakaftor pod názvom SYMKEVI. Je vhodný pre homozygotov deltaF508 a pacientov  deltaF508/mutácia s reziduálnou funkciou (RF).

 2020

Pozitívnou správou ostatných dní – 21. august 2020 – je rozhodnutie Európskej liekovej agentúry (EMA) v prospech trojkombinácie potenciátorov a korektorov ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor – KAFTRIO. Je vhodný pre homozygotov deltaF508 a pacientov  deltaF508/mutácia s minimálnou funkciou (MF). V Európe je konečne pre pacientov aj štvrtá liečebná možnosť, ktorá ovplyvňuje mechanizmus ochorenia.

Kombinácia potenciátorov s korektormi je účinná u skoro 90 % populácie pacientov s cystickou fibrózou.

Vo vývoji ovplyvnenia chloridového kanála sú aj ďalšie sľubné molekuly, ako napríklad amplifikátori, ktoré majú schopnosť zabezpečiť pomnoženie chloridových kanálov na membráne epitelovej bunky. Hoci tieto novovzniknuté chloridové kanály budú niesť chybnú mutáciu, bude ich viac. Následne, kombináciou s potenciátormi, resp. korektormi môžu viesť k ďalšiemu zlepšeniu prognózy pacientov.

 Ako sme na tom na Slovensku ?

Slovenskí pacienti s CF donedávna nemali skúsenosti ani s potenciátormi ani s  korektormi. Nezúčastnili sa klinických skúšaní a iných programov, kde by sa mohli liečiť.

V liečbe cystickej fibrózy s za ten čas získalo množstvo skúseností. Nádeje pacientov, ale aj odborníkov na úspešnú prognózu vzrástli. Rozrástol sa počet pacientov, pre ktorých existuje liečba. Zvýšila sa bezpečnosť liečby cystickej fibrózy. Je najvyšší čas, aby sa situácia začala meniť aj u nás na Slovensku.

Najväčšou prekážkou pre pacientov s CF, ktorí túžia po liečbe CFTR modulátormi, bola od začiatku vysoká cena. Dnes už pacienti majú prístup k týmto liekom, a to takmer vo všetkých západoeurópskych krajinách – sú totiž hradené z verejných zdrojov, Českú republiku nevynímajúc.

V niektorých krajinách sú pre úhradu nastavené ďalšie indikačné obmedzenia, prípadne pacienti dostávajú liek na základe programov skorého prístupu k liečivám alebo compassionate use.

Na Slovensku je cca 330 pacientov s cystickou fibrózou.

Liek ORKAMBI je od 26. júna 2020 v kategorizácii a je dostupný a plne hradený ZP pre 99 CF pacientov na Slovensku.

Pre ďalších CF pacientov schválila EMA (European Medicine Agency) lieky KALYDECO, SYMKEVI a KAFTRIO, ktoré však zdravotné poisťovne nie sú povinné uhrádzať zo zdravotného poistenia, nakoľko nie sú v kategorizácii.

Lekári CF Centier môžu podať Žiadosť o úhradu registrovaného kategorizovaného lieku na úhradu ZP.

Podmienkou pre ich indikáciu je geneticky potvrdená prítomnosť 2 mutácií CFTR génu, preto je dôležité, aby každý CF pacient mal toto vyšetrenie včas a správne urobené.

Tieto lieky zmenili a zachránili život tisícom pacientov, keď niektorí prestávali dúfať, že sa dočkajú účinnej liečby. V každom prípade, CFTR modulátory predlžujú život CF pacientom, umožňujú plnohodnotnejší život, výrazne znižujú hospitalizácie a spomaľujú nástup zdravotných komplikácii. V neposlednom rade zvyšujú aj ekonomickú produktivitu pacientov a ich rodín.